白血病患者急需的一种救命药，来自濒危植物三尖杉。从中提取的“高三尖杉酯碱”，是全球血液肿瘤治疗中不可或缺的一线药物。然而半个世纪以来，其背后的生物合成通路始终如同黑箱，让绿色可持续的生物制造成为难题。北京大学雷晓光团队联合中国农科院深圳基因组所闫建斌团队，首次阐明了其中两类关键生物碱的完整合成通路，并在本氏烟草中成功复刻。相关成果日前发表于《细胞》。
三尖杉中含有两类结构独特的天然产物，其中高三尖杉酯碱早在2012年就被美国FDA批准为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物。然而，三尖杉是珍稀濒危物种，传统采摘加化学半合成的传统路径难以为继。半个世纪来，破解这两条合成通路，成了植物天然产物领域最难啃的硬骨头。
研究团队先对三尖杉的根、茎、叶做代谢物定量分析，锁定根部是合成主战场。接着，他们用了一个巧妙的“筛选策略”——从通路两端已知的酶基因出发，像扯线团一样，从海量基因中一步步揪出候选者。经过大规模体外实验与植物验证，13个关键功能酶被最终鉴定出来，一条从芳香氨基酸出发、历经多步反应生成目标产物的完整代谢路线图就此绘就。
雷晓光告诉记者，整项研究最精彩的发现，是一对序列相似度高达91.6%的“孪生”酶——CfCYP2与CfCYP3。它俩从同一个中间体出发，却像岔路口两位引路人，一个指向三尖杉碱通路，一个指向高刺桐碱通路，是决定产物命运的核心“分子开关”。团队借助AlphaFold结构预测与定点突变，精准锁定了活性口袋内两个关键氨基酸，一举破解了这对“孪生兄弟”分道扬镳的分子机理。
“摸清全部催化元件后，我们将两套酶基因组装进本氏烟草，烟草竟稳定地合成了与天然标准品高度吻合的目标产物——两条人工合成路线被完整复刻。”雷晓光说。
“困扰学界近半个世纪的难题终被破解，也是生物合成领域的一个里程碑，是写进教科书的科研。”雷晓光表示，这不仅夯实了植物天然产物合成的基础理论，更打通了绿色生物制造的技术链路。未来，有望用微生物细胞工厂或工程化植物平台彻底取代植物采摘，大幅降低成本，让更多患者受益。
来源：光明日报全媒体记者晋浩天
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